جزيئات الحمض النووي التي تحاكي الفيروسات تبشر بالخير كلقاحات
مصر:إيهاب محمد زايد
باستخدام سقالة قائمة على الحمض النووي تحمل بروتينات فيروسية، ابتكر الباحثون لقاحًا يثير استجابة قوية من الأجسام المضادة ضد SARS-CoV-2.
التسمية التوضيحية: يتكون اللقاح من سقالة الحمض النووي التي تحمل نسخًا عديدة من المستضد الفيروسي. هذا النوع من اللقاح، المعروف باسم لقاح الجسيمات، يحاكي بنية الفيروس.
باستخدام جسيم توصيل يشبه الفيروس مصنوع من الحمض النووي، ابتكر باحثون من معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا ومعهد راجون التابع لمعهد ماساتشوستس للتكنولوجيا ومعهد ماساتشوستس للتكنولوجيا وجامعة هارفارد لقاحًا يمكن أن يحفز استجابة قوية من الأجسام المضادة ضد السارس CoV-2.
ويتكون اللقاح، الذي تم اختباره على الفئران، من سقالة الحمض النووي التي تحمل نسخا عديدة من المستضد الفيروسي. هذا النوع من اللقاح، المعروف باسم لقاح الجسيمات، يحاكي بنية الفيروس. اعتمدت معظم الأعمال السابقة على اللقاحات الجزيئية على السقالات البروتينية، لكن البروتينات المستخدمة في تلك اللقاحات تميل إلى توليد استجابة مناعية غير ضرورية يمكن أن تصرف انتباه الجهاز المناعي عن الهدف.
وفي دراسة الفئران، وجد الباحثون أن سقالة الحمض النووي لا تحفز الاستجابة المناعية، مما يسمح لجهاز المناعة بتركيز استجابة الجسم المضاد على المستضد المستهدف.
يقول مارك باث، أستاذ الهندسة البيولوجية في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا: “لقد وجدنا في هذا العمل أن الحمض النووي لا يفرز أجسامًا مضادة قد تصرف الانتباه عن البروتين محل الاهتمام”. “ما يمكنك أن تتخيله هو أن الخلايا البائية وجهازك المناعي يتم تدريبهما بشكل كامل بواسطة هذا المستضد المستهدف، وهذا ما تريده – أن يركز جهاز المناعة لديك بالليزر على المستضد (الاجسام المناعية) محل الاهتمام.”
ويقول الباحثون إن هذا النهج، الذي يحفز الخلايا البائية بقوة (الخلايا التي تنتج الأجسام المضادة)، يمكن أن يسهل تطوير لقاحات ضد الفيروسات التي كان من الصعب استهدافها، بما في ذلك فيروس نقص المناعة البشرية والأنفلونزا، وكذلك فيروس كورونا. وعلى عكس الخلايا التائية، التي يتم تحفيزها بواسطة أنواع أخرى من اللقاحات، يمكن لهذه الخلايا البائية أن تستمر لعقود من الزمن، مما يوفر حماية طويلة الأمد.
يقول دانييل لينجوود، الأستاذ المساعد في جامعة هارفارد: “نحن مهتمون باستكشاف ما إذا كان بإمكاننا تعليم الجهاز المناعي تقديم مستويات أعلى من المناعة ضد مسببات الأمراض التي تقاوم طرق اللقاحات التقليدية، مثل الأنفلونزا وفيروس نقص المناعة البشرية وفيروس كورونا. كلية الطب وباحث رئيسي في معهد راجون.
“إن فكرة فصل الاستجابة ضد المستضد المستهدف عن المنصة نفسها هي خدعة مناعية قوية يمكن للمرء الآن أن يستخدمها لمساعدة قرارات الاستهداف المناعي على التحرك في اتجاه أكثر تركيزًا.”
باث، لينجوود، وآرون شميدت، الأستاذ المشارك في كلية الطب بجامعة هارفارد والباحث الرئيسي في معهد راجون، هم المؤلفون الرئيسيون للورقة البحثية، التي تظهر اليوم في مجلة Nature Communications.
المؤلفون الرئيسيون لهذه الورقة هم إيك-كريستيان وامهوف، وهو باحث سابق في مرحلة ما بعد الدكتوراه في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا؛ ولارنس رونسارد، باحث ما بعد الدكتوراه في معهد راجون؛ جاريد فيلدمان، طالب دراسات عليا سابق في جامعة هارفارد؛ جرانت كنابي، طالب دراسات عليا في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا؛ وبليك هاوزر، طالب دراسات عليا سابق في جامعة هارفارد.
تقليد الفيروسات
تتكون اللقاحات الجسيمية عادةً من جسيمات بروتينية نانوية، تشبه في تركيبها الفيروس، ويمكنها حمل نسخ عديدة من المستضد الفيروسي. هذه الكثافة العالية للمستضدات يمكن أن تؤدي إلى استجابة مناعية أقوى من اللقاحات التقليدية لأن الجسم يراها مشابهة للفيروس الفعلي.
وقد تم تطوير لقاحات جسيمية لعدد قليل من مسببات الأمراض، بما في ذلك التهاب الكبد B وفيروس الورم الحليمي البشري، وتمت الموافقة على استخدام لقاح جسيمي لـ كورونا في كوريا الجنوبية.
هذه اللقاحات جيدة بشكل خاص في تنشيط الخلايا البائية، التي تنتج أجسامًا مضادة خاصة بمستضد اللقاح.
يقول باث: “إن لقاحات الجسيمات ذات أهمية كبيرة للكثيرين في علم المناعة لأنها تمنحك مناعة خلطية قوية، وهي مناعة قائمة على الأجسام المضادة، والتي تختلف عن المناعة القائمة على الخلايا التائية التي يبدو أن لقاحات الرنا المرسال تثيرها بقوة أكبر”. .
ومع ذلك، فإن العيب المحتمل لهذا النوع من اللقاحات هو أن البروتينات المستخدمة في السقالة غالبًا ما تحفز الجسم على إنتاج أجسام مضادة تستهدف السقالة. يقول باث إن هذا يمكن أن يشتت انتباه الجهاز المناعي ويمنعه من إطلاق استجابة قوية كما يرغب المرء.
ويقول: “لتحييد فيروس كورونا تحتاج إلى الحصول على لقاح يولد أجسامًا مضادة تجاه جزء مجال ربط المستقبل من البروتين الشوكي للفيروس”. “عندما تعرض ذلك على جسيم قائم على البروتين، فإن ما يحدث هو أن جهازك المناعي لا يتعرف فقط على بروتين مجال ربط المستقبل، ولكن جميع البروتينات الأخرى التي لا علاقة لها بالاستجابة المناعية التي تحاول استنباطها.”
عيب محتمل آخر هو أنه إذا تلقى نفس الشخص أكثر من لقاح واحد تحمله نفس السقالة البروتينية، على سبيل المثال، كورونا ثم الأنفلونزا إنزا، من المرجح أن يستجيب جهاز المناعة لديهم على الفور للسقالة البروتينية، بعد أن تم إعداده بالفعل للرد عليها. وهذا يمكن أن يضعف الاستجابة المناعية للمستضد الذي يحمله اللقاح الثاني.
يقول باث: “إذا كنت ترغب في تطبيق هذا الجسيم المعتمد على البروتين للتحصين ضد فيروس مختلف مثل الأنفلونزا، فيمكن أن يدمن جهازك المناعي على سقالة البروتين الأساسية التي رآها بالفعل وقام بتطوير استجابة مناعية تجاهها”. “يمكن أن يؤدي ذلك من الناحية النظرية إلى تقليل جودة استجابة الجسم المضاد للمستضد الفعلي محل الاهتمام.”
كبديل، قام مختبر باث بتطوير سقالات مصنوعة باستخدام أوريغامي الحمض النووي، وهي طريقة توفر تحكمًا دقيقًا في بنية الحمض النووي الاصطناعي وتسمح للباحثين بربط مجموعة متنوعة من الجزيئات، مثل المستضدات الفيروسية، في مواقع محددة.
في دراسة أجريت عام 2020، أظهر باث وداريل إيرفين، أستاذ الهندسة البيولوجية وعلوم وهندسة المواد في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا، أن سقالة الحمض النووي التي تحمل 30 نسخة من مستضد(خلابا مناعية) فيروس نقص المناعة البشرية يمكن أن تولد استجابة قوية للجسم المضاد في الخلايا البائية المزروعة في المختبر. يعد هذا النوع من البنية مثاليًا لتنشيط الخلايا البائية لأنه يحاكي بشكل وثيق بنية الفيروسات ذات الحجم النانوي، والتي تعرض نسخًا عديدة من البروتينات الفيروسية على أسطحها.
يقول لينجوود: “يعتمد هذا النهج على مبدأ أساسي في التعرف على مستضد الخلايا البائية، وهو أنه إذا كان لديك عرض مصفوف للمستضد، فإن ذلك يعزز استجابات الخلايا البائية ويعطي كمية ونوعية أفضل من إنتاج الأجسام المضادة”.
“صامت مناعياً”
في الدراسة الجديدة، قام الباحثون بتبادل مستضد يتكون من بروتين ربط المستقبلات من البروتين الشوكي من السلالة الأصلية لـكورونا. وعندما أعطوا اللقاح للفئران، وجدوا أن الفئران أنتجت مستويات عالية من الأجسام المضادة لبروتين سبايك، لكنها لم تولد أيًا منها لهيكل الحمض النووي.
في المقابل، فإن اللقاح الذي يعتمد على بروتين سقالة يسمى الفيريتين، مغلف بمستضدات كورونا أنتج العديد من الأجسام المضادة ضد الفيريتين وكذلك كورونا.
يقول لينجوود: “إن جسيمات الحمض النووي النانوية نفسها صامتة من الناحية المناعية”. “إذا كنت تستخدم منصة تعتمد على البروتين، فستحصل على استجابات عالية من الأجسام المضادة للمنصة وللمستضد محل الاهتمام، ويمكن أن يؤدي ذلك إلى تعقيد الاستخدام المتكرر لتلك المنصة لأنك ستطور ذاكرة مناعية عالية الألفة ضدها.”
يمكن أن يساعد تقليل هذه التأثيرات غير المستهدفة العلماء أيضًا في الوصول إلى هدف تطوير لقاح من شأنه أن يحفز الأجسام المضادة المعادلة على نطاق واسع لأي متغير من فيروس كورونا، أو حتى لجميع فيروسات الساربيك، وهو النوع الفرعي من الفيروس الذي يشمل كورونا. وكذلك الفيروسات المسببة لمرض السارس ومتلازمة الشرق الأوسط التنفسية.
ولتحقيق هذه الغاية، يستكشف الباحثون الآن ما إذا كانت سقالة الحمض النووي التي تحتوي على العديد من المستضدات الفيروسية المختلفة المرتبطة بها يمكن أن تحفز أجسامًا مضادة معادلة على نطاق واسع ضد كورونا والفيروسات ذات الصلة.
تم تمويل البحث في المقام الأول من قبل المعاهد الوطنية للصحة، والمؤسسة الوطنية للعلوم، وبرنامج المنح السريعة.
