مصر: إيهاب محمد زايد
لشفاء بعض الجروح ، تقوم الخلايا البالغة بتحويل المزيد من الأجنة مرة أخرى ، تكشف خلايا الجسم عن مرونة غير متوقعة: في نوع تم اكتشافه حديثًا من التئام الجروح ، والذي يسميه بعض الباحثين “التئام الجينات” ، تعود الخلايا البالغة إلى حالة جنينية أكثر.
لإصلاح واستعادة نفسها بعد التلف ، تحتاج أنسجة الجسم إلى خلايا جديدة. للحصول عليها ، يكتشف الباحثون أن الأنسجة تقوم أحيانًا بتجنيد الخلايا الناضجة العادية وإعادتها إلى حالة شديدة التكاثر ترتبط عادةً بالأجنة.
يبدأ الجنين كخلية واحدة فقط. لم يمض وقت طويل قبل أن ينقسم إلى خليتين ، ثم أربع ، ثم ثماني ، وهكذا – وهي عملية تتميز بالنمو السريع ، حيث تتكاثر هذه الخلايا المبكرة غير المتخصصة على نطاق واسع لبدء بناء جميع أنسجة الجسم. مع استمرار التطور ، تصبح هذه الخلايا الجذعية الجنينية (والجنينية لاحقًا) أكثر تخصصًا ، متمايزة في سلائف سلالات خلوية مختلفة ، والتي بدورها تؤدي إلى ظهور خلايا أكثر نضجًا: خلايا الدم ، والخلايا العصبية ، وخلايا العضلات ، وخلايا الأمعاء. تستمر التغييرات الوظيفية الرئيسية في هذه الأنسجة بعد الولادة ، حيث يتكيف الكائن الحي مع الحياة خارج الرحم ، وذلك لأول مرة باستخدام رئتيه لاستنشاق الهواء وجهازه الهضمي لمعالجة الطعام.
يحتفظ عدد قليل من مجموعات الخلايا ببعض تلك المرونة المبكرة كخلايا جذعية بالغة ، مما يساعد على الحفاظ على الأنسجة على أساس يومي وشفاء الجروح. علاوة على ذلك ، أصبح من الواضح في السنوات الأخيرة أن هذه ليست الخلايا الوحيدة التي تظل مرنة: في بعض الأحيان ، عندما تتطلب عملية الإصلاح ذلك ، يمكن للخلايا الأكثر تخصصًا أن تتراجع بضع خطوات إلى الوراء ، أو “تفكيك التمايز” لإعادة – أدخل حالة تشبه الجذعية أيضًا.
لكن النتائج الجديدة تشير إلى أن تلك اللدونة قد تكون أعمق مما كان يعتقد العلماء. لاحظت ثلاثة فرق بحثية أنه أثناء تجديد الأنسجة ، فإن الحلول النموذجية التي تقدمها الخلايا الجذعية البالغة (والخلايا غير المتمايزة التي تشبهها) ليست كافية. بدلاً من ذلك ، تعيد خلايا الأنسجة التالفة عقارب الساعة إلى الوراء إلى حالة جنينية أكثر ، مستفيدةً من القوة التكاثرية التي ميزت التطور في السابق – والبرنامج الذي يُعتقد أنه صامت لفترة طويلة.
القنابل الذرية والخلايا ذاتية التجديد
في أوائل القرن العشرين ، افترض العلماء أن أنواع خلايا الدم المحددة التي تعلموها للتمييز عن بعضها البعض تحت المجهر – خلايا الدم الحمراء وخلايا الدم البيضاء والصفائح الدموية – جاءت من مصدر شائع أكثر بدائية: الخلية الجذعية. ولكن حتى الخمسينيات والستينيات من القرن الماضي ، لم يتمكن الباحثون من تقديم دليل قاطع على وجودهم والبدء في تحديد خصائصهم الفريدة.
خلايانا أكثر من البلاستيك ، وأكثر قدرة بكثير على الاستجابة للإصابة ، مما كنا نعتقد.
ريكاردو فودي ، المركز الطبي بجامعة إيراسموس
جاء اكتشاف الخلايا الجذعية الأولى بشكل غير مباشر من القصفين الذريين لهيروشيما وناجازاكي في عام 1945. ولاحظ العاملون الطبيون أن التعرض للإشعاع تسبب في انخفاض حاد في عدد خلايا الدم البيضاء للناجين ، وأظهرت التجارب التي أجريت على الفئران أن عمليات زرع نخاع العظام يمكن أن تعوض تلك الخسائر. كشف العمل على مدى العقود التالية تدريجيًا عن السبب: يمكن لمجموعة من الخلايا في النخاع أن تتجدد ذاتيًا وتتمايز إلى سلالات مختلفة وأكثر تخصصًا من خلايا الدم. كانت هذه الخلايا الجذعية المنتجة للدم.
لقد ابتعدوا عن سلوك الخلايا الأكثر تخصصًا بعدة طرق رئيسية. عندما تنقسم خلية متمايزة ، فإنها تنتج نسختين من نفسها – واعتمادًا على نوع الخلية ، كان عدد المرات التي يمكنها القيام بذلك محدودًا. لم يكن هذا هو الحال مع الخلايا الجذعية المعزولة من نخاع العظم. عندما انقسموا ، فعلوا ذلك على مدى فترات طويلة للغاية ، في عملية تُعرف باسم الانتشار. علاوة على ذلك ، كانت هذه الانقسامات غير متماثلة: لم تنتج كل خلية جذعية نسخة من نفسها فحسب ، بل أنتجت أيضًا خلية ابنة مصيرها أن تصبح نوعًا معينًا من خلايا الدم. بالنسبة لتلك الخلايا الوليدة التي اكتسبت هوية متمايزة ، لم يكن هناك عودة بشكل عام.
الرسم البياني: عندما تنقسم الخلايا الجذعية ، يمكنها أن تتكاثر وتتمايز إلى أنواع خلايا أكثر تخصصًا تُستخدم في نمو الأنسجة وإصلاحها. تتطور خصائص الخلايا الجذعية مع تطورنا. الخلايا الجذعية الجنينية (ESC) بعد فترة وجيزة من التقاء الحيوانات المنوية والبويضة ، يكون للخلايا الجذعية سريعة الانتشار في الجنين القدرة على أن تصبح أي نوع من الخلايا في الجسم. الخلايا الجذعية الجنينية (FSC) أثناء نمو الجنين ، تستمر الخلايا الجذعية في التكاثر بسرعة. هذه الخلايا الجذعية الجنينية مقيدة بشكل فردي أكثر من الخلايا الجذعية السرطانية ولكنها لا تزال متعددة الاستخدامات. الخلايا الجذعية البالغة (ASC) تبقى جيوب الخلايا الجذعية في مرحلة البلوغ ، وتتكاثر ببطء وتتمايز فقط في أنواع الخلايا المتخصصة الموجودة في أنسجتها الأصلية.
كما popu الخلايا الجذعية الجهاز.
في وقت لاحق ، قد لا تكون النتائج مفاجئة للغاية: الباحثون الذين يدرسون السمندل والبرمائيات الأخرى ، نماذج تجديد الأنسجة ، يرون أن هذا يحدث على نطاق أوسع بكثير طوال الوقت. يمكن لهذه الكائنات الحية إعادة نمو الأطراف بأكملها – العظام والعضلات والغضاريف وكل ذلك – عن طريق إعادة تلخيص برنامج تنموي من بنية تشبه البرعم تتشكل في موقع الإصابة. لكن البشر ومعظم الحيوانات غير قادرين على إنتاج هذا النوع من الأنسجة.
على الأكثر ، افترض العلماء أن عملية عدم التمايز المتورطة في كل من تجديد الأنسجة والسرطان تتضمن تنشيط نوع من المسار الجنيني أو التنموي. لكن الدراسات التي أجريت على نشاط الجينات الجنينية في مثل هذه الخلايا والتي يمكن أن تدعم هذا التخمين كانت لها نتائج مختلطة. قال أندرو مكماهون ، باحث الخلايا الجذعية الذي يدرس الكلى في جامعة جنوب كاليفورنيا: “إنها فكرة جذابة”. “لكن بصراحة ، الدليل على ذلك غير موجود”.
جزء مما هو مهم بشأن أحدث النتائج ، إذن ، هو أنهم يقترحون أن الباحثين الذين يدرسون التجدد في البشر والحيوانات الأخرى ربما كانوا يبحثون عن العلامات الخاطئة: بدلاً من الجينات الجنينية ، ربما كان ينبغي عليهم البحث عن العلامات الجنينية التي تظهر بعد ذلك بقليل في التنمية.
لم يكن هذا ما شرع في البداية ريتشارد لوكسلي وأوفير كلاين ، الباحثان في جامعة كاليفورنيا ، سان فرانسيسكو ، في القيام به. أراد لوكسلي ، عالم المناعة الذي يسعى إلى اكتساب فهم أفضل للحساسية والجهاز المناعي ، تتبع الدور الذي تلعبه الخلايا الجذعية في استجابة الأمعاء للضرر الناجم عن الديدان الطفيلية في الفئران.
لاحظت جامعة كاليفورنيا ، سان فرانسيسكو ، نوعًا جديدًا من التئام الجروح في أمعاء الفئران. استجابةً للضرر الذي تسببه الطفيليات ، توقف برنامج الخلايا الجذعية البالغة في الأمعاء لصالح برنامج جنيني أكثر.
قال لوكسلي: “لكننا سرعان ما رأينا كل شيء يسير بشكل جانبي”. كان يتوقع أن تصبح الخلايا الجذعية الموجودة بالقرب من المكان الذي اخترقت فيه الديدان الأنسجة أكثر نشاطًا ، وتولد سلالات جديدة وإجراء الإصلاحات اللازمة. بدلاً من ذلك ، اختفت العلامات الجينية المستخدمة لتحديد تلك الخلايا الجذعية تمامًا. ومع ذلك ، حتى مع نضوب هذا العدد السكاني ، بدأت الخلايا حول الجروح في الانقسام بسرعة أكبر من المعتاد. قال Ysbrand Nusse ، المؤلف الرئيسي لورقة Nature التي نشرها الفريق في يونيو حول هذه النتائج: “يشير ذلك إلى أنه ربما تكون الخلايا قد تحولت إلى حالة جديدة تستجيب للإصابة”.
سوف يستغرق الأمر سنوات حتى يكتشفوا ما الذي كان يتحكم في هذا التحول. بدأ لوكسلي في التعاون مع كلاين وزميله في جامعة كاليفورنيا في سان فرانسيسكو وعالم أحياء الخلايا الجذعية: أثارت النتيجة غير المتوقعة اهتمامه. ووجدوا أنه تم تنشيط استجابة مناعية معينة ، وأن الجين Sca-1 يتم التعبير عنه بمستويات عالية في الأنسجة التالفة. عند زراعتها في طبق ، شكلت تلك الخلايا Sca-1 كتلًا من الأنسجة تبدو جنينية أكثر من البالغين – وهذا الاتصال أصبح ممكنًا قبل بضع سنوات فقط ، عندما بدأ العلماء لأول مرة في وصف تطور الأمعاء الجنينية من الناحية الجزيئية.
وجد فريق كلاين ولوكسلي أن عددًا كبيرًا من الجينات الأخرى التي تم التعبير عنها أثناء التطور قد أعيد تنشيطها بشكل عابر. حدثت نفس إعادة البرمجة الخلوية بعد التشعيع وأنواع أخرى من الإصابات أيضًا. استجابةً لأنواع مختلفة من الأضرار المرتبطة بالالتهاب ، يبدو أن الخلايا تستدعي نوعًا من ذاكرة الجنين (على الرغم من حرص الباحثين على الإشارة إلى أن هذا لا يمثل عودة كاملة إلى حالة الجنين بالكامل). قال كيلي يان ، اختصاصي أمراض الجهاز الهضمي في مركز إيرفينغ الطبي بجامعة كولومبيا في نيويورك ، والذي لم يشارك في دراسة.
كشفت مجموعتان بحثيتان أخريان عن ظاهرة مشابهة جدًا. في عام 2016 ، نشر فريق بقيادة ماري إيزابيل جارسيا ، عالمة الكيمياء الحيوية في جامعة ليبر دي بروكسيل في بلجيكا ، عملًا في مجال التطوير يُظهر أن أنسجة المعدة المصابة في الفئران أعادت التعبير عن علامة بروتينية تم تحديدها سابقًا في الخلايا السلفية من معدة الجنين.
في الآونة الأخيرة ، وجد الباحثون بقيادة كيم جنسن ، عالم الأحياء الجزيئية في جامعة كوبنهاغن ، مزيدًا من الدعم لهذه العملية في قولون الفئران المصابة بالتهاب الأمعاء. لم يعبر النسيج المتجدد عن علامة Sca-1 وغيرها من العلامات فقط اشتعال برنامج جنيني ، لكن جنسن وزملاؤه أشاروا أيضًا إلى آلية محتملة: فقد أبلغوا في الخلية الجذعية الخلوية في ديسمبر الماضي أن القوى الميكانيكية من المصفوفة خارج الخلية المحيطة بالخلايا التي تدعمها ، تنشط مسار الإشارات الذي بدأ الإصلاح. تصلب المصفوفة – شيء يأمل جنسن الآن في إظهاره يشير أيضًا إلى حالة الجنين.
وقال جارسيا إن هذه النتائج “تشير إلى أن هذه عملية عامة عندما يكون هناك إصابة التهابية أو شبيهة بالآفة”. “إنه مثل نظام الأمان” الذي تركه الجسم في مكانه منذ فترة تطوره.
مشكلة عقارية
هذا أمر منطقي ، وفقًا لـ Locksley ، بالنظر إلى الطريقة التي يعمل بها هذا النظام على الأرجح. قال “أنظمة الجنين تبني العقارات بسرعة كبيرة”. “كل ما تريده هو وضع الأرغن: أين تذهب الشوارع ، قنوات الكهرباء ، السباكة.” للإصلاح أيضًا ، سيكون اسم اللعبة حول تضخيم عدد الخلايا بسرعة وجعلها مرنة ومتحركة قدر الإمكان. كل ما يهم هو ترقيع الخرق في الأنسجة. قال لوكسلي إن الأمر يشبه “إلقاء الأسفلت فوق حفرة” ، مشيرًا إلى أنها الطريقة الأكثر فعالية من حيث الطاقة لإصلاح الضرر ، سواء في عضلة القلب بعد نوبة قلبية أو في الجلد بعد حرق كبير. “إذا كانت هناك طريقة للوصول إلى طريقة أقل تكلفة بالفعل لتغطية العقارات ، فمن يهتم إذا صنعت قلبًا باستخدام خلايا قلب الجنين؟ أنت بحاجة إلى إعادة بنائه أولاً ، ويمكنك تركه يتمايز لاحقًا “.
Graphic: تلعب الخلايا الجذعية دورًا رئيسيًا في إصلاح الأنسجة التالفة ، لكن الباحثين اكتشفوا بعض البدائل المدهشة لهذا النشاط الشبيه بالجذع. (أ) الإصلاح القياسي تنتج الخلايا الجذعية البالغة بالقرب من الإصابة أنواعًا معينة من الخلايا التي فقدت. (ب) DE-DIFFERENTIATION تعود الخلايا المتمايزة (الأكثر تخصصًا) إلى حالة شبيهة بالجذعية ، مما يسمح لها بالتصرف مثل الخلايا الجذعية البالغة وإنتاج نوع الخلية المطلوب. (ج) إصلاح الخلايا المشابهة للجنين: استجابة لبعض أنواع التلف ، ترجع الخلايا المتمايزة إلى الوراء أكثر ، إلى حالة جنينية أكثر يمكن أن تتكاثر بسرعة لتصحيح الإصابة. يفترض بعض الباحثين أن الخلايا يمكن أن تعلق في هذا الوضع الأكثر إصلاحًا للجنين ، مما يؤدي إلى انتشار خارج السيطرة وتكوين الورم. إذا كان الأمر كذلك ، يمكن أن توفر العلامات الشبيهة بالجنين فرصة للتعرف على بعض أنواع السرطان واستهدافها مبكرًا. الخلايا الجذعية الجنينية (ESC) بعد فترة وجيزة من التقاء الحيوانات المنوية والبويضة ، يكون للخلايا الجذعية سريعة الانتشار في الجنين القدرة على أن تصبح أي نوع من الخلايا في الجسم. الخلايا الجذعية الجنينية (FSC) أثناء نمو الجنين ، تستمر الخلايا الجذعية في التكاثر بسرعة. هذه الخلايا الجذعية الجنينية مقيدة بشكل فردي أكثر من الخلايا الجذعية السرطانية ولكنها لا تزال متعددة الاستخدامات. الخلايا الجذعية البالغة (ASC) تبقى جيوب الخلايا الجذعية في مرحلة البلوغ ، وتتكاثر ببطء وتتمايز فقط في أنواع الخلايا المتخصصة الموجودة في أنسجتها الأصلية.
وأضاف نوس: “هذا يحدث مرارًا وتكرارًا في علم الأحياء”. “يتم استخدام مبادئ معينة مرارًا وتكرارًا في سياقات مختلفة. لذلك من المنطقي أنه لإصلاح الأنسجة ، عليك استخدام نفس المسارات والأنماط التي تم استخدامها في البداية لبناء هذا النسيج “. من الواضح تمامًا أن البرمائيات تفعل ذلك. الآن ، “يبدو أن شيئًا من هذا القبيل ، بطريقة بدائية ، يحدث في أمعاء” الثدييات أيضًا ، كما قال نوس.
لسوء الحظ ، يفترض الخبراء أن السرطان – الذي هو في الأساس مرض التهاب مزمن ، كما قال بوكزاكي – يمكن أن يتطور عندما ينحرف شيء ما أثناء عملية التجديد هذه. عندما تعود الخلايا الناضجة إلى حالة تكاثرية طويلة العمر مثل حالة الخلايا الجنينية ، تزداد فرصها في اكتساب الطفرات. ربما تؤدي واحدة أو أكثر من هذه الطفرات في النهاية إلى توقف الخلايا في وضع الإصلاح الجنيني ، مما يمنعها من التمايز مرة أخرى في هوياتها المتخصصة ويؤدي إلى خاصية انتشار الأورام خارج نطاق السيطرة.
يكشف كيم جينسن ، عالم الأحياء الجزيئية بجامعة كوبنهاغن ، عن آلية قد تكمن وراء إعادة برمجة الخلايا إلى حالة جنينية أكثر استجابة للإصابة.
جامعة كوبنهاغن ، مركز ابتكار وأبحاث التكنولوجيا الحيوية
هناك بعض الدعم لهذه النظرية: تزيد مخاطر الإصابة بالسرطان لدى مرضى التهاب الأمعاء وأنواع معينة من الصدمات الجسدية.
الآن ، يمكن للخبراء الآخرين الذين كانوا يدرسون الخلايا في جميع أنحاء الجسم القادرة على إلغاء التمايز أثناء التجدد أو السرطان العودة إلى بياناتهم ، وهذه المرة بهدف صريح هو الكشف عما إذا كان قد تم استدعاء حالة جنينية أكثر لتسهيل العملية. قال جيسون ميلز ، عالم الأحياء بجامعة واشنطن في سانت لويس: “لا أعتقد أنهم بحثوا عن دلالات الأجنة ، لكنني أراهن أنهم هناك”. “لا أعتقد أن أي شخص قام بالاتصال بعد.”
عملية خلوية جديدة
في الواقع ، يعد ميلز أحد رواد الجهود التي بذلت مؤخرًا لترسيخ هذا الارتباط: إنه يعمل على الجمع بين الخبراء في مجال الاستعادة التهاب وسرطان في أعضاء مختلفة ، على أمل التعمق أكثر في الآلية التي يحتمل أن تكون محفوظة والتي تكمن وراء عملية عدم التمايز. (إنه يخطط لعقد أول مؤتمر حول هذا الموضوع ، والذي سيجتمع في كولورادو في يناير.)
قال: “كلما تراجعت إلى الوراء نحو الحالة الجنينية ، كلما بدأت الخلايا في الظهور على حد سواء”. “لذلك يمكننا العثور على علامات عالمية للتجدد أو السرطان من خلال فحص هذه العملية.” تشبهه المطاحن بالعمليات الخلوية المحفوظة الأخرى ، مثل الانقسام الخلوي (الانقسام الخلوي) وموت الخلايا المبرمج (موت الخلايا المبرمج). وبنفس الروح ، صاغ هو وزملاؤه كلمة لأحداث عدم التمايز في إصلاح الأنسجة والسرطان: “التمايز” أو “العودة إلى الحالة التوليدية”.
في ورقة بحثية نُشرت في فبراير في مجلة EMBO Journal ، على سبيل المثال ، أوضح فريقه كيف يمكن للخلايا أن تعود إلى حالة أكثر بدائية وسريعة الانقسام من خلال ما يبدو أنه تسلسل محفوظ من المسارات. تخضع خلايا المعدة الرئيسية في المعدة وخلايا أسينار الناضجة في البنكرياس ، والتي تؤدي وظائف إفرازية في أنسجتها الخاصة ، لتغييرات مماثلة استجابةً للإصابة: تفقد نفس الواسمات ، وتعبر عن جينات متشابهة ، وتصبح أصغر حجمًا وأكثر تشابهًا مع الخلايا الجنينية . في كلتا الحالتين ، تحط الخلايا أولاً الميزات التي تميز تمايزها ، ثم تعيد تخصيص طاقتها لدعم النسخ المتماثل بدلاً من إفراز السلوك. تم أيضًا تورط هذه الخلايا على أنها خلايا منشأ في أورام المعدة والبنكرياس ، وهو ما يتوافق مع فكرة أن السرطان قد يكون نتيجة خلل في التكاثر. حدد ميلز وآخرون عددًا قليلاً من الجينات والمسارات المعنية ، ولكن لا يزال هناك الكثير من العمل الذي يتعين القيام به.
يحاول جيسون ميلز ، عالم الأحياء في جامعة واشنطن في سانت لويس ، ربط النتائج في الأنسجة المختلفة لتحديد آلية قد تكون مشتركة لكل من التجدد والسرطان ، وهي عملية خلوية أطلق عليها اسم “التكاثر”.
قال ميلز إنه حتى الآن كان يركز في الغالب على بيولوجيا الخلية والآليات الهيكلية والإشارات في كل خلية ، “وليس الجانب الجنيني للأشياء”. في الوقت الذي يسعى فيه هو وزملاؤه إلى توصيف عملية التعرق بشكل كامل ، يمكن للعمل مثل ذلك الذي قام به Locksley و Klein أن يوجههم نحو أماكن جديدة للبحث.
لا يزال هناك طريق طويل لنقطعه نحو ترسيخ هذه الأفكار ، بالطبع. يحتاج كلاين ولوكسلي وجنسن وغارسيا ، على سبيل المثال ، إلى معرفة ما الذي أدى إلى الاستجابة الشبيهة بالجنين التي لاحظوها في تجاربهم المختلفة – سواء كانت تأتي من نوع خلية معين أو جميع الأنواع ، ومدى ارتباط هذه الخلايا المحرضة بـ الخلايا الجذعية الأصلية التي تم قمعها. يهتم غارسيا بشكل خاص بما يحدث بعد هذه الأحداث: كيف تعمل مرحلة إعادة التمايز في التجديد.
سيتعين عليهم أيضًا اكتشاف كيفية عمل كل هذا في البشر ، وليس الفئران ، واختبار الضرورة الوظيفية للرجوع بشكل نهائي. من المنطقي تغطية منطقة بالخلايا بأسرع ما يمكن وبكفاءة ، لكن الباحثين بحاجة إلى إثبات ذلك.
قد تكون الخلايا الجذعية والأكسجين قد أعادت تشكيل الحيوانات المعقدة في وقت مبكر
بعد ذلك ، يجب أن يصبح من الممكن استخلاص الآليات المستخدمة في جميع مراحل العملية ، وربما استغلالها في النهاية لتنمية أنسجة أفضل في المختبر وتعلم طرق التعافي الفوري بعد ظهور الإصابة أو المرض. قال يان إنه شيء تضيفه إلى “صندوق الأدوات الذي يمكنك من خلاله تعزيز الإصلاح أو منع حدوث هذا الضرر في المقام الأول”. “كطبيب-عالم ، هذا ما يثير اهتمامي.”
