تحديد شكل وراثي جديد لمرض الزهايمر
مصر:إيهاب محمد زايد
تم تحديد شكل وراثي جديد لمرض الزهايمر لدى الأشخاص الذين لديهم عامل خطر مشترك.”خلصت الدراسة إلى أن متجانسات APOE4 تمثل الشكل الجيني لمرض الزهايمر، مما يشير إلى الحاجة إلى استراتيجيات الوقاية الفردية والتجارب السريرية والعلاجات”.
الآن، وجدت دراسة جديدة أن الأشخاص الذين لديهم نسختين من APOE4 من المؤكد أنهم سيصابون بمرض الزهايمر إذا عاشوا لفترة كافية. وتشير النتائج إلى أن النسختين ليست مجرد عامل خطر ولكنها سبب أساسي للمرض، مما يعني أنه يمكن اعتبارها شكلاً وراثيًا متميزًا لمرض الزهايمر.
نحن نعلم أن وراثة نسختين من متغير جيني محدد، يسمى صميم البروتين الشحمي E4 (APOE4)، يزيد بشكل كبير من خطر الإصابة بمرض الزهايمر في وقت لاحق من الحياة.
وفي تحليل لأكثر من 13000 شخص، وجد باحثون من إسبانيا والولايات المتحدة أن 95% من الأشخاص الذين تزيد أعمارهم عن 65 عامًا ولديهم نسختين من APOE4 لديهم علامات بيولوجية في السائل النخاعي والتي تعتبر نموذجية للشكل الجيني لمرض الزهايمر.
يقول طبيب الأعصاب ألبرتو ليو من معهد أبحاث سانت باو في برشلونة: “تظهر البيانات بوضوح أن وجود نسختين من جين APOE4 لا يزيد من خطر الإصابة فحسب، بل يتنبأ أيضًا ببدء مرض الزهايمر، مما يعزز الحاجة إلى استراتيجيات وقائية محددة”. المؤلف الرئيسي المشارك للدراسة.
ومن المعروف أن الطفرات في ثلاثة جينات أخرى تسبب بداية مبكرة لمرض الزهايمر السائد (ADAD). ويعتقد أن نسخة إضافية من أحد هذه الجينات، APP، تلعب دورًا في تطور مرض الزهايمر لدى أكثر من نصف المصابين بمتلازمة داون.
لكن هذه الحالات الموروثة المبكرة نادرة الحدوث. تحدث غالبية حالات مرض الزهايمر بشكل متقطع في وقت لاحق من الحياة دون سبب وراثي معروف. يعد جين APOE، وخاصة متغير APOE4، أحد عوامل الخطر المعروفة لمرض الزهايمر المتأخر.
إن الطريقة المتسقة التي يتم بها ظهور الأشكال الموروثة المبكرة من تطور مرض الزهايمر قد ألقت بعض الضوء على كيفية تطور الإصدارات المتأخرة من المرض. أراد ليو وزملاؤه مقارنة هذه التغييرات بأشخاص لديهم نسخ من APOE4.
وقاموا بتحليل عينات الدماغ بعد الوفاة من 3297 متبرعًا في مركز التنسيق الوطني لمرض الزهايمر، بالإضافة إلى فحوصات الدماغ وبيانات العلامات الحيوية من 10039 مريضًا في خمس مجموعات سريرية. وتضمنت بيانات ما بعد الوفاة 273 شخصًا لديهم نسختين من APOE4، وتضمنت المجموعات السريرية 519 شخصًا.
تجمع معظم الدراسات كل شخص لديه نسخة واحدة أو نسختين من APOE4 معًا، لكن التحليل وجد أن أولئك الذين لديهم نسختين لديهم نمط من التغيرات في المؤشرات الحيوية مماثلة لتلك الموجودة في ADAD ومتلازمة داون، بدلاً من تلك التي تظهر في الأشخاص الذين لديهم نسخة واحدة من APOE4. يُظهر الأشخاص الذين لديهم نسختين أيضًا تغيرات محددة في حجم مناطق الدماغ المرتبطة بالذاكرة، مما قد يؤثر على كيفية ظهور مرض الزهايمر.
بدءًا من سن 55 عامًا، كان لدى معظم الأشخاص الذين لديهم نسختين من APOE4 مستويات أعلى من المؤشرات الحيوية لمرض الزهايمر مقارنة بأولئك الذين لديهم نسختين من متغير APOE مختلف وأقل خطورة، يسمى APOE3. وبحلول الوقت الذي بلغ فيه عمر أولئك الذين لديهم نسختين من APOE4 65 عامًا، كان لدى جميعهم تقريبًا مستويات غير طبيعية من الأميلويد في السائل النخاعي لديهم.
في مرض الزهايمر، يتحول بيتا أميلويد وتاو، وكلاهما من البروتينات الأساسية لوظيفة الدماغ، إلى مواد سامة ويتجمعان معًا. تشكل لويحات الأميلويد كتلًا على السطح الخارجي للخلايا العصبية، وتؤدي تشابكات تاو إلى إتلافها من الداخل.
يقول المؤلف الأول خوان فورتيا، طبيب الأعصاب من معهد أبحاث سانت باو: “هذا الجين معروف منذ أكثر من 30 عامًا، وكان معروفًا أنه يرتبط بزيادة خطر الإصابة بمرض الزهايمر”.
“لكننا نعلم الآن أن جميع الأفراد الذين لديهم هذا الجين المكرر تقريبًا يصابون ببيولوجيا مرض الزهايمر. وهذا مهم لأنهم يمثلون ما بين 2 و 3 بالمائة من السكان.”
ووجدوا أيضًا أن متماثلي الزيجوت APOE4 يبدأون في الشعور بالأعراض عند سن 65 عامًا تقريبًا، أي قبل حوالي عشر سنوات من أولئك الذين يحملون متغيرات أخرى من جين APOE.
يقول عالم الأحياء الجزيئي فيكتور مونتال، وهو مؤلف مشارك كبير عمل في معهد سانت باو للأبحاث في وقت إجراء الدراسة: “تؤكد النتائج على أهمية مراقبة متجانسات APOE4 منذ سن مبكرة من أجل التدخلات الوقائية”.
وينظر الباحثون الآن إلى مرض الزهايمر باعتباره حالة بيولوجية يمكن تشخيصها من خلال البحث عن المؤشرات الحيوية، حتى لو لم تكن هناك أعراض سريرية. وفي حين لا توجد علاجات لمرحلة ما قبل ظهور الأعراض من المرض، فإن هذه المعلومات الجديدة يمكن أن تساعد العلماء على تطوير بعض العلاجات.
وكان معظم المرضى من أصول أوروبية، لذلك هناك حاجة إلى مزيد من البحث في مجموعات سكانية متنوعة. إذا أعيد تصنيف تماثل الزيجوت APOE4 كشكل وراثي لمرض الزهايمر، فقد يغير ذلك كيفية تصميم التجارب السريرية، ويمكن تشخيص ملايين الأشخاص في الولايات المتحدة وحدها بمرض الزهايمر قبل أن تظهر عليهم علامات التدهور المعرفي.
وقد تم نشر البحث في مجلة Nature Medicine.
